Diversos estudios han comprobado que los antivirales no resultan efectivos para la reducción de tres aspectos clave en pacientes con COVID-19: mortalidad, progresión a la ventilación mecánica y estancia hospitalaria.

Sin embargo, un artículo publicado en la revista Science propone que no se menoscabe completamente la capacidad de estos fármacos para el tratamiento de la enfermedad. En este sentido, ofrece un enfoque antiviral alternativo que apunte a las vías de la célula huésped que son esenciales para la replicación del virus: la síntesis de proteínas.

Cómo funciona el virus en la célula

Para el SARS-CoV-2, el ciclo de vida se puede dividir en tres etapas: entrada y tráfico de la célula huésped, replicación del genoma viral y empaquetamiento y salida de nuevos viriones.

La entrada del SARS-CoV-2 en las células huésped se produce mediante una endocitosis (mediada por receptores) con la membrana celular. Una vez en la célula, dos poliproteínas, pp1a y pp1ab, son traducidas a partir del genoma del ARN. Estas poliproteínas se escinden para generar diversas proteínas no estructurales (nsp por sus siglas en inglés), las cuales han sido numeradas del 1 al 16.

Las nsp forman el complejo de replicación y transcripción, que transcribe el ARN genómico y subgenómico viral (ARNsg). Los ARNsg codifican proteínas estructurales y accesorias. Las proteínas estructurales transitan a través de la vía secretora del retículo endoplásmico a Golgi, donde los genomas virales se empaquetan para formar vesículas en gemación, que luego se liberan como nuevos viriones por exocitosis.

Injerencia del virus en la traducción del ARNm del huésped

En las células humanas, la traducción, proceso que convierte una secuencia de ARN mensajero en una cadena de aminoácidos para formar una proteína, se puede dividir en cuatro fases: inicio, alargamiento, terminación y reciclaje del ribosoma.

La traducción se inicia mediante la unión del casquete 5’ en el ARN mensajero (ARNm) por el complejo de preiniciación 43S. Este complejo escanea el ARNm en busca del codón de inicio y recluta la subunidad ribosómica 60S para completar el ensamblaje del ribosoma y comenzar el alargamiento.

El SARS-CoV-2, al igual que otros coronavirus, imita los ARNm del huésped, que contienen un casquete 5’, una cola poliadenilada 3′ y regiones no traducidas (UTR) que flanquean el extremo 5’ y 3’.

Las proteínas del SARS-CoV-2: nsp10, nsp13, nsp14 y nsp16 cubren el extremo 5’ del ARN viral. Por su parte, la proteína nsp1 bloquea la entrada de ARNm en el ribosoma, lo que evita la traducción.

Así, logra utilizar a su favor la maquinaria de traducción del huésped y depende, en gran medida, de ella para producir sus propias proteínas virales. 

Inhibir la traducción del huésped

Entonces, el principal foco para contrarrestar el accionar del virus debería ser el proceso de traducción. Precisamente, eso es lo que se ha buscado con una droga específica: la plitidepsina.

De acuerdo con ciertos estudios, este fármaco se dirige al factor de elongación de la traducción eucariota del huésped 1a (eEF1A) y, por tanto, posee actividad antiviral contra el SARS-CoV-2.

El tratamiento de ratones con plitidepsina redujo, en un grado similar al del remdesivir, los títulos pulmonares virales y la patología pulmonar tras la infección por SARS-CoV-2. La expresión de la proteína estructural N también fue menor en las células tratadas con plitidepsina, en comparación con las células tratadas con remdesivir.

Es probable que esto se deba a la inhibición de la traducción de N por la plitidepsina. Cabe destacar que, con respecto a los inhibidores de la traducción del huésped, pueden existir preocupaciones sobre la posible toxicidad que puedan provocar. En este aspecto, el artículo aclara que el perfil de seguridad de la plitidepsina ya ha sido estudiado y demostrado en ensayos clínicos sobre el cáncer.

Hasta el momento, se ha completado un ensayo clínico de prueba de concepto de etiqueta abierta de plitidepsina, administrada por vía intravenosa, para tratar la COVID-19 (NCT04382066). 

Otros inhibidores en proceso de prueba

Otro inhibidor de la traducción, zotatifin, se encuentra en ensayos clínicos como tratamiento intravenoso para COVID-19 (NCT04632381). Zotatifin inhibe el factor de iniciación de la traducción eucariota 4A (eIF4A).

Tanto la plitidepsina como el zotatifin se encuentran en ensayos clínicos de fase 1, donde se está evaluando la seguridad de estos inhibidores para su uso en pacientes con COVID-19 leve o moderado.

Asimismo, se están realizando múltiples ensayos clínicos para examinar la eficacia de la rapamicina. Se trata de un fármaco administrado por vía oral que regula las quinasas implicadas en la síntesis de proteínas del huésped. También podría administrarse para el tratamiento de pacientes con COVID-19 leve o moderado.

Antivirales ya probados o en proceso de prueba 

En el Reino Unido se realizó un amplio estudio para comprobar la efectividad de lopinavir/ritonavir. Los resultados indicaron que esta droga no tenía un beneficio claro en cuanto a la reducción de la mortalidad, progresión a la ventilación mecánica o estancia hospitalaria. El estudio Solidaridad, que abarca a 30 países, expresó lo mismo.

En cuanto a remdesivir, el estudio Solidaridad mostró que esta droga no tenía efectos beneficiosos. No obstante, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) la aprobó para el tratamiento empírico y compasivo. De esta forma, se está utilizando, pero la evidencia más fuerte no muestra beneficios en los tres aspectos antes mencionados.

Por lo pronto se sabe que, al igual que otros antivirales, es más eficaz cuando se administra en etapas tempranas de la infección, es decir cuando los pacientes presentan síntomas de enfermedad de leves a moderados. Por otro lado, se aplica en forma de infusión intravenosa, lo que restringe su uso a entornos clínicos.

Los antivirales que se administran por vía oral, como sofosbuvir (combinado con daclatasvir o ledipasvir), ribavirina y favipiravir están siendo probados en ensayos clínicos para tratar la COVID-19.

En tanto, el favipiravir ha mostrado ser prometedor en algunos ensayos clínicos abiertos para COVID-19, pero se necesitan más estudios para confirmar su eficacia.

¿Por qué insistir con los antivirales?

A pesar de que la aplicación masiva de vacunas para la prevención de la COVID-19 se está produciendo en la mayor parte de los países, el artículo explica que el descubrimiento de antivirales para tratar el SARS-CoV-2 sigue siendo importante por varios motivos.

Primero, porque no se sabe a ciencia cierta cuán efectivas resultan las inmunizaciones frente a las futuras variantes del SARS-CoV-2.

Segundo, porque se necesitan nuevos antivirales si surgen cepas de SARS-CoV-2 resistentes a remdesivir.

Tercero, porque los antivirales tienen un amplio espectro de actividad contra múltiples virus. Esto sugiere que los antivirales descubiertos en la carrera por tratar la COVID-19 pueden ser útiles para futuras pandemias.