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Terapia CAR-T: una revolución en la inmunoterapia

La terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos está cambiando paradigmas en el tratamiento de algunos tipos de linfomas y leucemias. Pero, además, en algunos países se intenta darle utilidad en neoplasias sólidas y en otro tipo de enfermedades no oncológicas. En Latinoamérica la indicación de este tratamiento es aún incipiente.

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Los aspectos más relevantes del artículo

  • La terapia CAR-T revoluciona el tratamiento de enfermedades oncohematológicas refractarias.
  • Diversas investigaciones intentan extender las indicaciones de esta terapia a neoplasias solidas y enfermedades no oncológicas.
  • En Latinoamérica falta camino por recorrer para dar con la terapia CAR-T en la práctica clínica habitual.

Algunas décadas atrás si alguien comentaba acerca de linfocitos T extraídos de un paciente, modificados en el laboratorio y retornados a ese enfermo para destruir células tumorales, seguramente era en el contexto de un guion de una película de ciencia ficción. Pero los avances científicos y tecnológicos frecuentemente se encargan de escribir una nueva realidad. La terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T, por sus siglas en inglés) ha iniciado una verdadera revolución en el campo de la inmunoterapia.

Desde hace un tiempo se consolida como una opción para el tratamiento de neoplasias hematológicas. Especialmente para aquellas que no responden a terapias convencionales. Pero también comienzan a surgir con mayor frecuencia estudios para otras patologías. Algunos buscan datos que permitan aplicarla en el tratamiento de tumores sólidos, o incluso en enfermedades autoinmunes. Por el momento, todo lo relatado ocurre solo en los Estados Unidos y en ciertos países de Europa. La pregunta que emerge, entonces, es la siguiente: ¿Cuándo será esta terapia empleada de manera rutinaria en la práctica clínica de Latinoamérica?

¿En qué consiste la terapia CAR-T?

Desde la American Cancer Society (Estados Unidos) comentan que la terapia CAR-T es un tipo de terapia génica celular. Implica la extracción de linfocitos T del enfermo. También la modificación en el laboratorio de estas células, por medio de técnicas de ingeniería genética. En ellas, lo que se logra es la expresión de un receptor específico, para un antígeno presente en las células neoplásicas que comprometen al paciente. El paso siguiente consiste en la multiplicación y el retorno de los linfocitos T modificados al enfermo. En definitiva, dicho proceso -que puede demandar alrededor de cuatro semanas-, facilita el reconocimiento y la destrucción de células cancerosas por estos importantes mediadores de la respuesta inmune.

A partir de 2017, la Administración Federal de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA), así como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), comenzaron a aprobar para uso terapéutico las terapias CAR-T. Ha transcurrido un tiempo y se han incorporado varios tratamientos e indicaciones. Pero tisagenlecleucel (tisa-cel) y axicabtageneciloleucel (axi-cel) han sido los primeros en impactar de manera positiva en el manejo de leucemias y linfomas.

El rol de la terapia CAR-T en neoplasias hematológicas

En una interesante revisión publicada en la revista eJHaem se comenta que los datos que posibilitaron la aprobación de axi-cel surgieron del estudio ZUMA-1. Se trató de un ensayo clínico de fase II, multicéntrico, con 111 pacientes. Todos tenían diagnóstico de neoplasias recidivantes o refractarias: fundamentalmente se trataban de linfomas de células B de alto grado, linfomas primarios mediastinales de células B y linfomas foliculares transformados. La administración de una única infusión de axi-cel desencadenó una tasa de respuesta global del 82% y una respuesta completa del 54%. Luego de una mediana de 15,4 meses de seguimiento, el 40% de los pacientes persistía en remisión. Aquí la sobrevida global fue del 52% a los 18 meses.

En tanto que para tisa-cel las primeras evidencias surgieron de un estudio, también de fase II, pero que incluía niños y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda tipo B. Allí participaron 75 pacientes con enfermedad refractaria. Pasados tres meses de la infusión, el 81% de los pacientes tuvo respuesta completa. La sobrevida global a los 12 meses fue del 76%. Finalmente, un estudio con 93 pacientes -conocido como JULIET- permitió la aprobación de tisa-cel para linfomas difusos de células B grandes.

Otra aplicación interesante para las terapias CAR-T es el mieloma múltiple. Idecabtagene vicleucel (ide-cel) ha demostrado eficacia y está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario.

¿Puede ser de utilidad en tumores sólidos y en patologías no oncológicas?

Otra revisión, pero esta vez publicada en la revista International Journal of Molecular Science, refleja que la investigación en tumores sólidos aún se encuentra en fases muy iniciales. No existen artículos que den cuenta de una remisión prolongada en los pacientes con neoplasias sólidas. En ese sentido, se han identificado factores que limitan la aplicación de la terapia CART-T. Los más relevantes son: la heterogeneidad celular que existe en este tipo de neoplasias, el papel del microambiente tumoral en la inhibición de la función inmune y, por último, la dificultad de las células T modificadas para infiltrar los tumores sólidos.

Los expertos destacan que se han intensificado las investigaciones en enfermedades cardiometabólicas, autoinmunes o infecciosas. Aquí, los trabajos que buscan dar con algún efecto son también muy iniciales, pero prometedores.

Dificultades de la terapia CAR-T

Existen obstáculos que necesitan ser superados para lograr un empleo más generalizado de este novedoso tratamiento. Falta entender mejor por qué algunos pacientes tienen recaídas tempranas. También es necesario disminuir la incidencia de eventos adversos, tales como el síndrome de liberación de citoquinas, o reducir el tiempo de producción de las células modificadas. En países de medianos y bajos ingresos el costo del tratamiento es otra de las grandes limitantes. Una sola infusión de terapia CAR-T cuesta aproximadamente 373.000 dólares.

Pocos tratamientos han revolucionado tanto el manejo de patologías oncohematológicas. Las terapias CAR-T en los países centrales están cambiando paradigmas en el manejo de estos pacientes. En Latinoamérica la técnica fue aplicada por primera durante 2019. Sucedió en un paciente de Brasil que participaba en un ensayo clínico. Durante 2021, en ese mismo país, se volvió a indicar en una paciente con leucemia linfoblástica aguda tipo B refractaria. Pero ¿cuándo estará aquí más regularmente al alcance de todos en la práctica clínica diaria?

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Fuente/s:

-Martino M, Naso V, Loteta B, Canale FA, Pugliese M, Alati C, Musuraca G, Nappi D, Gaimari A, Nicolini F, Mazza M, Bravaccini S, Derudas D, Martinelli G, Cerchione C. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy: What We Expect Soon. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23(21):13332. https://doi.org/10.3390/ijms232113332

-Salyka M. Sengsayadeth, Bhagirathbhai R. Dholaria, Bipin N. Savani, Olalekan O. Oluwole, Chimeric antigen receptor‐T cell therapies: The changing landscape, eJHaem, 10.1002/jha2.340, 3, S1, (3-5), (2021).

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